药物警戒快讯 2013年第1期 （总第117期）

 内容提要

　　美国公布戒烟药伐尼克兰的荟萃分析结果
美国警告羟丁酸钠与酒精等联合使用的风险
英国警告含HLA-A*3101等位基因患者服用卡马西平更易发生严重皮肤反应
英国警示术后使用可待因在超快代谢患者中引起的风险
美国将撤市32mg静注剂量的昂丹司琼
欧盟警示含磷酸盐滴眼液与角膜钙化的相关风险

美国公布戒烟药伐尼克兰的荟萃分析结果

　　2012年12月12日，美国食品药品管理局（FDA）公布了一项大型临床试验的荟萃分析结果，这项试验中将接受戒烟药畅沛（通用名：伐尼克兰）治疗与接受安慰剂的患者进行了比较，结果显示，接受畅沛的治疗者中主要心血管不良事件（心血管相关性死亡、非致死性心脏意外和非致死性卒中的复合结局）发生率升高。这些事件在畅沛组和安慰剂组均不常见，且风险增加无统计学意义，这意味着无法确定畅沛组的风险升高是由药物还是偶然因素引起的。但采用多种不同的方法对数据进行的分析均一致显示使用畅沛的患者事件发生率较高，故风险升高似乎更可能与药物有关，而不仅仅是偶然。该信息是FDA对2011年6月16日和2011年7月22日发布的药品安全性信息的更新。
伐尼克兰是一种通过阻断尼古丁对大脑的效应（来自吸烟），帮助成年人戒烟的处方药物。根据截至2012年8月的12个月期间的销售量，多数畅沛发售至门诊零售药房（88%零售，8%非零售，4.5%通过邮件订购）。截至2012年9月的12个月期间，共发放230万份畅沛处方，大约有126万患者接受了美国门诊零售药房提供的畅沛治疗。
FDA要求畅沛的生产商进行一项荟萃分析，进一步评估其心血管安全性。这项荟萃分析整合了辉瑞公司发起的15项治疗持续≥12周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中的7,002例患者的数据（4,190例接受畅沛治疗，2,812例接受安慰剂治疗）。2011年6月16日的药品安全性通讯中讨论的在稳定性心血管疾病患者中进行的戒烟临床试验也在荟萃分析纳入的研究之列。研究对主要心血管不良事件（MACE）的发生率和发生时间进行了分析。MACE复合终点包括：心血管相关死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中。这一复合终点中纳入的心血管事件均经过了一个设盲的独立委员会的裁定。
荟萃分析纳入的试验显示，停药后30天内的MACE发生率较低，畅沛组为0.31%（13/4190），安慰剂组为0.21%（6/2812）。荟萃分析显示，暴露于畅沛的经校正MACE风险比为1.95（95%可信区间为0.79, 4.82），这是基于报告至少1起MACE的试验。与估计的每1,000患者-年暴露增加6.3起MACE相似（5%可信区间为-2.40, 15.10）。这些结果总结于下表中。荟萃分析亦显示，在包括各种研究分组和心血管终点的各种不同时间框和预先设定的敏感性分析中，接受畅沛治疗患者的复合终点发生率均高于接受安慰剂的患者。尽管这些结果无统计学意义，但却具有一致性。因为总体上心血管不良事件数量较少，信号的统计学差异的把握度较低。需要注意的是，畅沛组的心血管死亡率?畅沛组为0.05% （2/4190），安慰剂组为0.07%（2/2812）?和全因死亡率?畅沛组为0.14% （6/4190），安慰剂组为0.25%（7/2812）]均低于安慰剂组，尽管没有统计学意义。

MACE的经校正风险比和发病率差异

美国警告羟丁酸钠与酒精等联合使用的风险

　　2012年12月17日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，提醒医务人员和患者警惕联合使用羟丁酸钠（商品名：Xyrem）和酒精或中枢神经系统抑制药可显著损害意识，并可能导致严重呼吸障碍（呼吸抑制）。Xyrem的说明书中新增了羟丁酸钠与酒精联合使用的禁忌症，其原有的说明书中已包含与抗失眠药联合使用的禁忌症。
近期，FDA评估了同时接受Xyrem和酒精或其他中枢神经系统抑制剂治疗期间死亡的患者报告。这些死亡的原因并不明确，因为报告中提供的信息不够完整，且无法排除混淆因素的影响，如已有的睡眠呼吸暂停或慢性阻塞性肺病（COPD）。尽管死亡病例报告中指出有一些背景因素，FDA仍决定应在Xyrem药品说明书中进一步强调相关建议，更明确提醒医务人员和患者注意当Xyrem与中枢神经系统抑制药或酒精同时使用时的风险。FDA警告，一般情况下，应避免Xyrem与其他中枢神经系统抑制药物同时使用，包括阿片类镇痛剂、苯二氮卓类药物、有镇静作用的抗抑郁药或抗精神病药、全身性麻醉剂和肌松剂等。
羟丁酸钠用于发作性睡病患者减少肌肉无力发作（猝倒）和治疗日间嗜睡。羟丁酸钠是Xyrem的活性成分,也被称为γ-羟丁酸（GHB）。已知GHB是一种与中枢神经系统不良事件（包括死亡）相关的药物，可能被滥用。即使在推荐剂量，Xyrem也可导致意识水平降低或其他神经精神事件。GHB滥用导致的严重中枢神经系统不良事件包括癫痫、呼吸抑制和严重的意识水平降低，有时甚至导致昏迷和死亡。在美国，羟丁酸钠仅可通过一项称为 “Xyrem Success Program”的项目取得，为限制性使用药品。
使用FDA的不良事件报告系统及生产商（Jazz制药公司）的上市后不良事件报告中提供的信息，FDA对在接受Xyrem治疗期间死亡患者的报告进行了评估。回顾病例描述，确定Xyrem是否为导致死亡的原因。很多死亡报告的记录并不充分，使得FDA无法确定患者的死亡是否应归咎于Xyrem。许多死亡发生于接受一种或多种可抑制中枢神经系统的药物治疗的患者，这类药物包括神经安定药、苯二氮卓类药物、阿片类药物等；在少数患者中，同时使用了多种此类药物。其他患者被报告在接受Xyrem治疗期间饮酒。一些死亡发生于处方Xyrem的剂量高于最大推荐剂量的患者或接受较说明书中建议更快速的剂量递增的患者。很多死亡发生在超适应症用药患者中，如纤维肌痛、失眠或偏头痛患者。一些死亡的原因为溺水、自杀或原因不明。很多死亡发生于处方Xyrem治疗时伴有严重精神疾病的患者，如抑郁症和药物滥用。多种合并疾病可能使一些患者对Xyrem的中枢神经系统和呼吸抑制效应更易感。
Xyrem说明书的修改如下：
·禁忌症部分增加：患者在使用Xyrem时应避免饮酒。
·警告和注意事项部分增加：建议当需要将Xyrem与一种中枢神经系统抑制剂同时使用时，应考虑减少剂量或停用一种或多种中枢神经系统抑制剂（包括Xyrem）；并进一步建议，如需要短期阿片类药物治疗，应考虑中断Xyrem治疗。
·适应症与用法用量部分增加：仅对加入“Xyrem Success Program”的患者发售Xyrem。
·警告和注意事项部分增加：风险总结、对于“Xyrem Success Program”的描述、关于Xyrem信息的网址和电话。
FDA对患者提出的建议：
·在接受Xyrem治疗期间饮酒或使用中枢神经系统抑制药的患者发生呼吸抑制、意识丧失、昏迷和死亡的风险升高。
·Xyrem不应与酒精或催眠药物同时使用，并且一般情况下，应避免与其他中枢神经系统抑制药物同时使用。
·Xyrem本身可抑制呼吸。
·如果已患有影响呼吸的疾病，如肺部疾病或睡眠呼吸暂停，则在使用Xyrem时发生严重副作用（如呼吸抑制、意识丧失、昏迷和死亡）的风险将升高。请咨询医务人员，确认您是否适合接受Xyrem治疗。
·如您发生影响呼吸的疾病，请告知医务人员。
·未经医务人员允许，切勿擅自停用Xyrem。
FDA对医务人员提出建议：
·提醒患者在接受Xyrem治疗期间不要饮酒或使用催眠药物；请注意，联合使用上述物质可能使呼吸抑制、意识丧失、昏迷和死亡的风险升高。将Xyrem与其他中枢神经系统抑制剂同时使用也可能增高加呼吸抑制、低血压、过度镇静、晕厥和死亡的发生风险。请遵照Xyrem 说明书用药。
·如患者伴有呼吸问题，如睡眠呼吸暂停或COPD，其发生呼吸抑制的风险将升高，故应慎用Xyrem。
（美国FDA网站）

英国警告含HLA-A*3101等位基因患者服用卡马西平更易发生严重皮肤反应

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2012年第12期《Drug Safety Update》中发布信息，称在欧洲和日本血统的携带HLA-A*3101等位基因患者中，使用卡马西平发生严重皮肤反应的风险（包括Stevens-Johnson综合征）可能升高。但目前尚无充分数据支持在开始卡马西平治疗前筛查这种等位基因。对于已知这种等位基因阳性的欧洲或日本血统患者，应在认真权衡获益和风险后，再决定是否接受卡马西平、奥卡西平或艾司利卡西平治疗。
卡马西平（商品名：Tegretol）一种抗癫痫药物，用于治疗全身强直-阵挛性癫痫发作。卡马西平还被批准用于治疗阵发性三叉神经痛和预防对锂剂治疗无反应的患者发生躁狂抑郁性精神病。奥卡西平（商品名：Trileptal）用于治疗伴有或不伴有继发性全身发作的部分性癫痫发作，其结构与卡马西平非常相似。艾司利卡西平（商品名：Zebinix）是奥卡西平的一种活性代谢产物，用于成人伴有或不伴有继发性全身发作的部分性癫痫发作的辅助治疗。
重度、可能危及生命的皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）是公认的卡马西平治疗相关的罕见不良反应。在美国和欧洲，估计此类皮肤反应的发生频率为每10,000名新使用者中发生约1-6例。
人类白细胞抗原（HLA）参与一些药物特异性异常免疫反应，包括SJS和TEN，并且已知在某些亚洲人群中，HLA等位基因HLA-B*1502与卡马西平诱导的SJS和TEN密切相关。在2008年，英国通告了卡马西平诱导的SJS与中国汉族、香港中国人以及泰国血统人群中HLA-B*1502的相关性，建议这些人群在开始卡马西平治疗前进行HLA-B*1502的筛查。自2008年以来，又有新的研究发现在其他亚洲人群中，严重皮肤反应与HLA-B*1502相关。此外，近期中国汉族人群中已显示在开始卡马西平治疗前筛查HLA-B*1502的临床效用。
最近，在日本和欧洲血统个体中发现了一种新的遗传标记物HLA-A*3101与严重卡马西平诱导的皮肤反应（如SJS、TEN、药物疹伴嗜酸性粒细胞增多）和严重程度较低的皮肤反应（如急性泛发性发疹性脓疱性皮肝病及斑丘疹）相关。
在不同种族人群中，HLA-A*3101的出现频率存在很大差异，欧洲人群中的携带率为2-5%，日本人群中约为10%。在欧洲血统人群中，HLA-A*3101等位基因的存在可能使卡马西平诱导的皮肤反应（多数为严重程度较低的反应）发生率由5%增至26%。在这一人群中，无HLA-A*3101等位基因可能使风险由5%降至3.8%。但与HLA-B*1502检测SJS相比（灵敏度达到100%），在欧洲和日本患者中使用HLA-A 3101检测SJS的灵敏度相对较低，在欧洲血统人群中为5/12例（42%），在日本人群中为5/6例（83%）。
MHRA向医务人员提出以下建议：
·卡马西平与可能危及生命的皮肤反应（包括Stevens-Johnson综合征）有关。如出现提示重度皮肤反应的体征和症状，应立即停止治疗，并应考虑改用其他方法治疗。
·在欧洲或日本血统的患者人群中，HLA-A*3101等位基因可能增加卡马西平诱导的皮肤反应的风险。
·如已知欧洲或日本血统患者为HLA-A*3101阳性，则仅可在认真权衡获益和风险后，考虑给予卡马西平、奥卡西平或艾司利卡西平治疗。
（MHRA网站）

英国警示术后使用可待因在超快代谢患者中引起的风险

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2012年第12期《Drug Safety Update》中发布信息，警告术后使用可待因在超快代谢患者中可能引起更高的风险。
可待因是一种广泛应用的阿片类镇痛药物，有时用于儿童术后疼痛缓解治疗。近期对在敏感儿童中给予可待因中毒风险增加的担忧，促使欧洲于2012年10月开始了一项关于经批准用于儿童（0-18岁）缓解疼痛治疗的含可待因药物的安全性回顾。这些担忧源于行扁桃体切除以及在阻塞性睡眠呼吸暂停治疗中行腺样体切除术后接受可待因治疗患儿中报告的3例死亡病例和1例危及生命的呼吸抑制病例。美国食品药品管理局也已针对这一问题进行了通告。
在某些易感儿童中，使用可待因后的呼吸抑制风险源于遗传决定的可待因代谢速度。可待因经细胞色素P450酶CYP2D6代谢为吗啡，这种酶的表达在不同人种或种族中的遗传学差异决定了可待因的代谢程度。代谢增快可导致血液中可待因的浓度高于正常，从而引起毒性效应，如呼吸困难。大约不超过6.5%的白种人可能为可待因的超快代谢者（不同国家的出现频率不同）。
3例术后使用可待因的死亡病例发生于有证据表明为可待因超快代谢型儿童中；危及生命的呼吸抑制病例发生于1例快代谢型的儿童。
英国国家儿童处方集（BNF）中包括了一项关于慎重对待可待因的代谢差异和快速代谢者副作用显著增加的警示。欧洲将评估新信息对儿童使用可待因药物治疗疼痛的风险-效益的影响，在获得评估结果后将给予通告。
MHRA对医务人员的建议：
·临床医生应了解患者对可待因的反应可能不同。如接受可待因治疗的患者出现中毒症状，应建议看护者为其寻求专业救治。
·可待因的中毒症状包括意识水平降低、缺乏食欲、嗜睡、便秘、呼吸抑制、针尖样瞳孔、恶心和呕吐。
（MHRA网站）

美国将撤市32mg静注剂量的昂丹司琼

　　2012年12月4日，美国食品药品管理局（FDA）发布通告，称抗呕吐药盐酸昂丹司琼32 mg单次静脉注射剂量因其潜在的严重心脏风险将退出美国市场。该剂量已从盐酸昂丹司琼注射液药品说明书中删除。FDA正与所有32 mg剂量昂丹司琼注射产品生产商合作，将这些产品从市场上主动召回。这些药品之前是以塑料包装的预混葡萄糖溶液或者氯化钠溶液进行销售的。
FDA于2012年6月29日发布的药物安全性信息已经指出，应避免使用单次静脉注射32mg剂量的盐酸昂丹司琼注射液。原因是单次静脉使用32mg剂量盐酸昂丹司琼注射液存在QT间期延长的风险，这种风险可能导致尖端扭转型心律失常，这是一种潜在致死性心律失常。
盐酸昂丹司琼注射液32 mg单次静脉剂量被用于预防化疗诱导的恶心和呕吐。FDA仍建议使用静脉0.15 mg/kg每4小时一次，共3次来预防化疗诱导的恶心和呕吐。如根据体重计算的剂量超过16mg，发生QT间期延长的可能性将增加；因此，单次静脉注射剂量不应超过16mg。此外，昂丹司琼口服剂型仍可有效预防化疗诱导的恶心和呕吐。当前，FDA未能获得充分信息用于推荐某种替代性单次静脉注射方案的使用。
FDA预计这些产品将于2013年初退出市场。FDA认为将当前销售的32 mg静脉注射用昂丹司琼预混注射剂撤出市场并不会导致静脉注射用昂丹司琼药品短缺，因为32mg剂量产品仅占当前市场的非常小的一部分。根据销售额数据，昂丹司琼静脉用32 mg塑料袋装产品仅占截至2012年6月的12个月期间生产商零售和非零售渠道静脉用昂丹司琼（瓶装、袋装等）销售量的不足1%。
（美国FDA网站）

欧盟警示含磷酸盐滴眼液与角膜钙化的相关风险

　　欧洲药品管理局（EMA）已完成关于磷酸盐缓冲液在滴眼液中的应用以及是否会导致角膜钙化的评估。EMA人用药品委员会（CHMP）认为含磷酸盐滴眼液的获益超过其风险，但在非常罕见的情况下，有显著角膜损伤的患者可能在使用含磷酸盐滴眼液期间发生角膜钙化，在产品信息中应提及这一风险。
什么是含磷酸盐滴眼液？
磷酸盐是眼科药品中广泛应用的物质：在欧盟，滴眼液药品中大约有1/3含磷酸盐，磷酸盐通常是作为缓冲系统（一种避免滴眼液过酸或过碱导致刺激的方式）的一部分。在极少情况下，磷酸盐作为活性物质的一部分或作其他用途而被加入溶液。
为什么要评估磷酸盐在滴眼液中的应用？
鉴于在一些使用含磷酸盐滴眼液的患者中发现角膜钙化的报告，并怀疑滴眼液中的磷酸盐可能是引起这些患者发生角膜钙化的原因，欧盟启动了此项评估。已知磷酸盐可与溶解的钙结合，并且认为，眼中的钙沉积可能是由滴眼液中的磷酸盐与眼内液体中的钙结合形成磷酸钙沉积引起的。这个问题首先由德国的药品监管局进行了评估，但由于很多国家都使用含磷酸盐的滴眼液，因此CHMP对来自整个欧洲的数据进行了评估。
CHMP审查了哪些数据？
CHMP审查了655种由生产企业提供的滴眼液的信息，其中236种含磷酸盐。数据还包括已发表研究中关于使用含磷酸盐滴眼液患者发生角膜钙化的报告，此外，还评估了含磷酸盐滴眼液使用的广泛程度。
CHMP的结论如何？
CHMP评估了117份可能或确认的角膜钙化患者的病例报告。一些证据显示，已有严重角膜损伤的患者在使用含磷酸盐滴眼液治疗期间可能发生角膜钙化。这可能导致患者的视力进一步减退，在有些病例中需要进行治疗，包括手术。但鉴于在同一时期内发售的含磷酸盐滴眼液多达数百万瓶，故磷酸盐相关的钙化极度罕见。并且，一些有严重角膜损伤的患者尽管未使用含磷酸盐滴眼液，也发生了角膜钙化。
基于对当前可获取数据的评估以及委员会内部的学术讨论，CHMP认为在欧盟授权的含磷酸盐滴眼液的获益仍超出风险，因此建议继续使用这些药物。证据显示，尚不需要限制含磷酸盐缓冲液在滴眼液中的应用，因为这可能导致患者无法获得适当的治疗。但为了让处方者和患者知晓这一问题，建议更新这些药物的产品信息。在产品特征摘要的不良反应项增加以下描述：“在一些有显著角膜损伤的患者中，报告有非常罕见的与使用含磷酸盐滴眼液相关的角膜钙化病例。”
与此同时，也将更新此类药物的患者说明书，在可能的副作用项下纳入下列描述：“在非常罕见的病例中，一些有严重眼前透明层（角膜）损伤的患者因治疗期间的钙沉积发生角膜浑浊斑块。”
另外，应更新关于辅料（标签和包装内的说明书上的标示）的欧盟指南，涵盖作为滴眼液的含磷酸盐药品的角膜钙化问题，作为对这一发现的支持。
给患者的信息：
·患角膜钙化的风险非常低，每发售10,000瓶报告不到1例。
·无角膜损伤的患者，此风险似乎并不显著。
·对于已有严重角膜损伤的患者，因这是一种危及视力的疾病，故不应在未咨询医生的情况下擅自停止治疗。
·如有任何问题，应咨询医生或药剂师。
给处方者的信息：
·在评估的655种不同滴眼液产品中，236种含有磷酸盐缓冲液，另外1/3使用的是非磷酸盐缓冲液，其他产品不包括缓冲液。在不同的含磷酸盐产品中，磷酸盐的浓度各有不同，但在所有产品中，其浓度均高于泪液中的生理浓度。钙与磷酸盐相互之间具有很强的亲和力，可以形成多种不溶性晶体化合物。
·在离体和在体的针对兔角膜进行的毒理学研究显示：严重创伤结合局部含磷酸盐制剂治疗与角膜钙化的发生相关。但在研发期间，在兔、犬和食蟹猴中进行的无损伤角膜常规毒理学研究显示，使用含磷酸盐药物剂型或溶剂并不会导致角膜钙化。
·临床数据回顾纳入了117例来自公司安全性数据库或文献报道（其中一些重复）和一项关于化学性眼部灼伤的队列研究的病例报告。未显示发生角膜钙化与磷酸盐的剂量或浓度、磷酸盐或缓冲系统的类型、使用频率、适应症或使用持续时间有明确关联。这些病例常与角膜表面严重损失、Bowman层或角膜基质暴露相关。然而，在这些患者中，即使使用不含磷酸盐剂型，也可发生角膜钙化。
·总之，以上数据支持在有严重角膜损伤患者中，使用含磷酸盐滴眼液与发生角膜钙化和浑浊之间似乎存在关联性。但尽管估计的使用量并不完全，发售量已有数百万单位，提示与这种产品相关的任何风险都是非常低的（每10,000瓶发生不到1例），并且即使在有严重角膜损伤的患者中，现有的证据也不支持建议避免使用本产品。此外，钙化是一种多因素疾病，也可能发生于未使用此类产品的患者中。由于已有严重角膜损伤的患者可能存在紧急治疗需求，因此应考虑每一病例的具体情况，对含磷酸盐滴眼液治疗的获益和较低的角膜钙化风险进行权衡。
（EMA网站）