药物警戒快讯

 内容提要

　　英国警示超适应症使用B型肉毒毒素的风险
加拿大警示替拉瑞韦联合治疗引起的严重皮肤反应
加拿大发布利妥昔单抗的中毒性表皮坏死松解症和
Stevens-Johnson综合征风险的信息
美国警示阿奇霉素的潜在致死性心律失常风险
欧洲药品管理局建议限制含有西洛他唑药物的使用

英国警示超适应症使用B型肉毒毒素的风险

　　欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和健康产品管理局（MHRA）2013年2月15日发出通告，告知医务人员和公众超适应症使用NeuroBloc（B型肉毒毒素）的风险：

　　NeuroBloc仅适用于治疗颈部肌张力障碍（如果已知患者患有其他神经肌肉疾病(例如肌萎缩侧索硬化症、外周神经病变)或神经肌肉接头疾病(例如重症肌无力、Lambert-Eaton综合症)，则不得使用肉毒毒素制剂。

　　曾有NeuroBloc（和肉毒杆菌毒素是同一类物质）从注射部位蔓延产生毒性的罕见病例报告。其中部分病例见于：a）患有神经肌肉缺陷基础疾病的患者，b）儿童，和c）主要是超适应症用药。在获批适应症范围内根据处方信息使用此类药物时，导致毒性蔓延的多数不良反应属于自限性事件，例如口干、吞咽困难、视觉模糊和调节异常等，不需要给予特殊监护治疗。NeuroBloc导致的医学严重不良事件很少发生，且通常与临床使用不当或超适应症使用相关，例如应用于儿童或应用于有显著神经肌肉疾病的患者，或者超剂量使用。

　　医务人员在使用NeuroBloc时：
● 仅限按照适应症用药，不得用于儿童，不得用于已知患有神经肌肉疾病或神经肌肉接头疾病的患者。
● NeuroBloc仅适用于治疗成人颈部肌张力障碍（痉挛性斜颈），NeuroBloc在获批适应症之外的安全性尚未得到确认。
● 应该警告所有患者毒素蔓延的症状和体征，如果他们出现呼吸困难、窒息或者新近发生吞咽困难或吞咽困难加重，应该立刻寻求医疗救治。
这些提示性语言正添加到药品的产品特征摘要（SmPC）中。
（MHRA网站）

加拿大警示替拉瑞韦联合治疗引起的严重皮肤反应

　　2013年2月27日，Vertex制药公司与加拿大卫生部联合发布重要安全性信息，警示替拉瑞韦（商品名：INCIVEK）联合治疗出现的严重皮肤反应。替拉瑞韦与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合用药，用于治疗伴有代偿性肝脏疾病的基因1型慢性丙型肝炎成年患者。

　　在替拉瑞韦产品专论中，已经增加了新的严重皮肤反应的严重警告和注意事项的黑框警告，警告和注意事项部分也随之更新。具体内容如下：

【严重警告和注意事项】

　　严重皮肤反应

　　在接受替拉瑞韦联合治疗的患者中，已有致死性和危及生命的严重皮肤反应的报告，其中包括中毒性表皮坏死松解症(TEN)，Stevens-Johnson综合征(SJS)和药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和系统症状(DRESS)。在死亡病例报告中，患者在明确发生了严重皮肤反应后，仍继续接受替拉瑞韦联合治疗，以致出现了进行性皮疹和全身症状。

　　如果出现严重皮肤反应，其中包括伴有全身症状的皮疹或进行性严重皮疹，必须立刻停用替拉瑞韦、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林。同时还应考虑停用其他已知与严重皮肤反应相关的药物。患者也应进行紧急医疗救治。

　　应该告知患者，使用替拉瑞韦联合治疗存在发生严重皮肤反应的可能性，严重皮肤反应可能需要住院接受紧急治疗，也有可能导致死亡。经治医生将决定患者是否需要治疗，是否需要停止使用替拉瑞韦或者任何其他药物。患者在未经经治医生的同意下，请勿擅自停用替拉瑞韦联合治疗。
（加拿大卫生部网站）

加拿大发布利妥昔单抗的中毒性表皮坏死松解症和Stevens-Johnson综合征风险的信息

　　2013年2月20日，罗氏有限公司（罗氏）经与加拿大卫生部磋商，特向专业医疗保健人员发布利妥昔单抗（美罗华）与中毒性表皮坏死松解症和Stevens-Johnson综合征风险的最新重要安全性信息。

　　利妥昔单抗是一种重组嵌合抗CD20单克隆抗体，在加拿大用于治疗非何杰金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、风湿性关节炎(RA)和肉芽肿性多血管炎（GPA，亦称Wegener肉芽肿病）和显微镜下多血管炎(MPA)。

　　在上市后收集的数据中，使用利妥昔单抗治疗血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病的患者，报告中毒性表皮坏死松解症(TEN)和Stevens-Johnson综合征(SJS)的病例非常少见；部分中毒性表皮坏死松解症和Stevens-Johnson综合征病例具有致死性；如果发生严重皮肤反应，应该停用利妥昔单抗治疗；如果考虑重新使用利妥昔单抗治疗，在决定用药之前必须根据患者个体的获益-风险特性进行谨慎评估。

　　根据报告，在血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病患者中，第一次使用或者再次注射后，发生中毒性表皮坏死松解症或Stevens-Johnson综合征的病例非常罕见(2/100,000)。有四例是在利妥昔单抗给药当时或给药后第二天发生的，与利妥昔单抗治疗存在紧密的时间联系。其中一例患者最终导致死亡。

　　在几例自身免疫性疾病的患者中，在利妥昔单抗治疗给药的同时，还接受了其他已知可能与中毒性表皮坏死松解症和Stevens-Johnson综合征相关的治疗。

　　在血液恶性肿瘤患者中，与严重大疱性皮肤反应相关的信息，其中包括中毒性表皮坏死松解症和Stevens-Johnson综合征致死性病例，已经收录在利妥昔单抗的产品专论中。根据自身免疫适应症的最新安全性信息，罗氏将与加拿大卫生局协作，对产品专论进行适当的修订。
（加拿大卫生部网站）

美国警示阿奇霉素的潜在致死性心律失常风险

　　2013年3月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布警示信息，警告阿奇霉素可能导致心脏电活动异常变化，这可能导致潜在致死性心律失常。风险较高的人群是有已知危险因素的患者，例如已有QT间期延长、血钾或血镁水平降低、心跳过慢、或使用某些用于治疗心脏节律异常或心律失常药物的患者。FDA发布的药物安全性消息是基于一项医疗机构开展的研究和另一项生产企业开展的研究的评估结果，这两项研究评估了阿奇霉素引发心脏电活动异常变化的可能性。

　　FDA在2012年5月17日曾发表一项声明，是关于一项对比使用抗菌药物阿奇霉素、阿莫西林、环丙沙星和左氧氟沙星与未使用抗菌药物的患者发生心血管死亡风险的研究。该研究报告了使用阿奇霉素（希舒美）治疗5天的患者相比接受阿莫西林、环丙沙星治疗或者未使用药物的患者，其心源性死亡、全因死亡风险增加。使用左氧氟沙星治疗相关的心源性死亡风险与使用阿奇霉素治疗的风险相似。

　　阿奇霉素在美国批准的适应症包括：细菌性慢性阻塞性肺病急性加重，急性细菌鼻窦炎、社区获得性肺炎、咽炎/扁桃体炎、无并发症的皮肤和皮肤组织感染、尿道炎和宫颈炎，生殖溃疡疾病。

　　FDA建议：对于已经存在心血管事件风险的患者，在考虑治疗选择时，医务人员应考虑阿奇霉素可能发生尖端扭转型心律失常和致死性心律失常的风险。在选择抗菌药物时，应该结合具体情况分析阿奇霉素的QT延长潜在风险，大环内酯类或非大环内酯类抗菌药物（如氟喹诺酮类药物）可替代阿奇霉素，但在选择抗菌药物时，也应考虑这些药物也可能存在QT间期延长或其他显著的副作用。
（FDA网站）

欧洲药品管理局建议限制含有西洛他唑药物的使用

　　2013年3月22日欧盟发布消息建议限制含有西洛他唑药物在间歇性跛行患者中的使用。

　　西洛他唑是通过阻断磷酸二酯酶3发挥作用，这种酶位于动脉壁，参与各种影响循环的过程，其中包括血小板聚集（凝结在一起）和动脉狭窄。酶被阻断后其作用降低，血流得到改善，使患者在没有伤残疼痛的情况下行走更远的距离，适用于改善因外周动脉堵塞疾病（肢体动脉阻塞和狭窄，导致血流减少）导致间歇性跛行患者的行走距离。

　　含有西洛他唑成分的药物自2000年开始在欧盟通过国家相关程序获得批准，目前已在法国、德国、意大利、西班牙、瑞典和英国上市，其商品名为Pletal和Ekistol。

　　西班牙药品管理局收到一些西洛他唑影响心脏的严重不良反应报告以及严重出血病例报告后，要求欧盟人用药品委员会（CHMP）对西洛他唑获益-风险平衡进行全面评估。影响心脏的严重不良反应包括致死性心脏病发作、心绞痛和心律失常（心律不齐），严重出血病例包括脑部出血。与上市前试验中最初检验的患者相比，许多接受该药治疗的患者年龄更大，同时服用的药物更多，这可能是副作用风险增加的原因。有证据显示，在这些患者中许多人必须停止使用该药物。另外，治疗的获益为中等水平。

　　CHMP建议限制含西洛他唑药物在间歇性跛行患者中的使用；仅可将该药物用于生活方式改善后（包括运动锻炼、健康饮食和戒烟）症状仍未改善的间歇性跛行患者。另外，以下患者禁用含西洛他唑的药物：患有严重快速心律失常（心律加快，异常心律），或者近期有不稳定性心绞痛、心脏病发作或者接受心脏旁路手术患者，还禁用于接受两种或多种抗血小板或抗凝药物（阿司匹林和氯吡格雷联用）的患者。医生应该在下次常规检查时评估西洛他唑是否继续适用于患者。

　　该建议基于最近的一项回顾性研究，研究结果显示，含有西洛他唑的药物可使患者适度获益，在有限的亚组中的患者分析发现，含西洛他唑的药物用于治疗间歇性跛行，可以增加患者步行距离，其效益是大于风险的，特别是心脏风险和严重的出血风险。

　　与安慰剂相比，西洛他唑治疗后行走距离中度增加；9项关于有效性的研究中3,122名患者的个体数据汇总荟萃分析显示，西洛他唑组相对于基线增加的平均百分比为59.4%，安慰剂为24.3%。与该数值对应的行走距离绝对增量分别为87.4米和43.7米（基线约133米）。CHMP的结论是，该亚组患者能够显著地从西洛他唑的治疗中获益，且在治疗三个月后就能够显现治疗效果。

　　近14,000份疑似不良反应报告和非干预研究中的4,000例不良事件证实了临床试验中已知的西洛他唑不良反应特性。出血不良事件在自发报告中约占8%。心血管事件报告（心悸和心动过速）在自发报告中约占5%。

　　CASTLE研究1是西洛他唑上市后的一项长期的随机、双盲、安慰剂对照心血管安全试验，纳入1,439名患者，接受西洛他唑100mg或安慰剂给药，每日两次（在必要时，剂量可降至50mg每日两次）。这项试验的主要研究终点是所有原因的死亡率，其提前终止（大约3年后）的原因是由于两个组的脱落率很高（在721名使用西洛他唑患者中，有397名退出，在718名使用安慰剂患者中有391名退出），并且死亡率比预期低很多。在西洛他唑组有49例死亡病例，其中12例死于心脏病；安慰剂组有52例死亡病例（13例心脏病）。如果将心脏发病率（冠脉和脑血管事件）和死亡率作为复合终点时，西洛他唑组有135个事件，安慰剂组有153个事件。虽然这项研究由于设计和提早终止问题无法得到最终结论，但是这些结果可以为西洛他唑的心血管安全性提供一定保证。

　　现有数据显示，当接受阿斯匹灵和氯吡格雷联合治疗的患者使用西洛他唑时，出血风险增加。然而证据显示当西洛他唑单独给药，或者与其他抗血小板药物联合给药时，并不会增加出血风险。

　　总而言之，CHMP认为，虽然西洛他唑的平均疗效为中等水平，但有少数患者的疗效不具有临床相关性，无法帮助患者开始锻炼运动。虽然疑似不良药物反应报告提出了一些安全性问题，但临床试验数据尚未对此予以证实（包括CASTLE研究），并且在临床实践中可以排除高风险的患者。因此CHMP建议使用一些评估方法，找出适用西洛他唑的目标人群，也就是最可能受益、并且风险低的人群。

　　供患者参考
● 西洛他唑用于治疗间歇性跛行，该疾病表现为下肢动脉血液循环障碍，因而导致行走疼痛和行走困难。
● 管理局已经建议限制西洛他唑的使用。如果你正在应用含有西洛他唑成分的药物，应该让医生检查你的治疗情况。
● 你的医生将建议你是否应该继续使用西洛他唑、还是停止使用西洛他唑或者改变你所使用的药量。对每个患者的建议将因人而异，需要参考的因素包括：能够改善你病情的生活方式，使用西洛他唑后行走症状是否有所改善，是否有心脏问题，以及正使用的其他药物。
● 如果你有任何问题，你应该与你的医生或药剂师取得联系。

　　供医疗保健专业人士参考
医疗保健专业人士应该遵循如下这些建议：
● 西洛他唑仅限于间歇性跛行患者在生活方式改善后（包括戒烟和运动锻炼）以及其他适当措施干预后获益不明显时方可使用。
● 应该由有间歇性跛行治疗经验的医生开始实施治疗，并且应该在三个月后检查治疗情况。如果患者无临床相关获益，则应停止该药的治疗。
● 西洛他唑禁用于不稳定心绞痛患者、有心肌梗死病史患者、在过去6个月行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者、以及有严重快速心律失常病史患者；
● 西洛他唑还禁用于接受阿司匹林+氯吡格雷、或其他两种或多种抗血小板药物或抗凝药物联合治疗的患者。
● 处方医生应该了解西洛他唑药物相互作用的风险；目前接受CYP3A4或CYP2C19酶强效抑制剂治疗的患者应用西洛他唑时也应减量。
● 其他医疗保健专业人士应该酌情将患者转诊至处方药物的医生。

参考文献
1.HiattWR,MoneySR,BrassEP.Long-termsafetyofcilostazolinpatientswithperipheralarterydisease:theCASTLEstudy(Cilostazol:AStudyinLong-termEffects).JVascSurg。2008;47:330-336
（EMA网站）