药物警戒快讯 2012年第6期 （总第110期）

 内容提要

　　FDA更新芬戈莫德的心血管监测方案和临床使用建议
FDA更新来那度胺发生新恶性肿瘤风险的安全性信息
FDA发布关于阿奇霉素与心源性死亡风险的声明
加拿大发布贝利木单抗的超敏反应和输液反应的安全性信息

FDA更新芬戈莫德的心血管监测方案和临床使用建议

　　芬戈莫德是一种治疗成人复发型多发性硬化症（MS）的口服药物，临床用于降低复发（临床恶化）频率并延缓MS躯体症状的进展。
2012年5月14日，美国食品与药品监督管理局（FDA）在对1例首次服用芬戈莫德后死亡的病例报告以及其他关于 芬戈莫德的临床试验和上市后资料，包括死于心血管事件或死因不明的病例报告进行评估后，尚无法确定芬戈莫德与死亡病例的关联性。但FDA仍对首次服用芬戈莫德后产生的心血管效应表示担忧。有数据表明，芬戈莫德的最大心率降低效应通常发生于首次服用后的6小时内，但在一些患者中，最大效应也可能会推迟至首次服用后20小时。因此，目前芬戈莫德禁用于既往已有或近期发现（最近6个月内）某些心脏疾病或卒中的患者以及正在服用某些抗心律失常药物的患者。
FDA建议，所有开始使用芬戈莫德的患者在首次服用后至少6小时内应监测心率减慢（心动过缓）的体征，所有患者在开始使用芬戈莫德后每小时应测量一次脉率和血压，在用药之前和观察期结束时应进行心电图（ECG或EKG）检查。心血管监测应持续至所有症状缓解，对于可能不能耐受心动过缓的高危患者，应将心血管监测的时间延长至6小时以上。延长监测包括持续整夜的ECG监测。
高危患者包括：
·在首次服用芬戈莫德后发生严重心动过缓的患者； 
·既往已有某些疾病而导致对心动过缓耐受性差的患者； 
·正在接受其他可减慢心率或房室传导的药物治疗的患者； 
·在开始服用芬戈莫德之前或心血管监测阶段中的任何时间发现QT间期延长（一种心律失常类型）的患者； 
·正在接受可致QT间期延长以及可能导致尖端扭转型室速的严重和危及生命的心律异常的其他药物治疗的患者。
在未经医务人员认可的情况下，患者不可擅自停用芬戈莫德。如患者发生眩晕、疲倦、心跳不规则或心悸（一种心率过缓的征象），应立即联系医生，寻求必要的医疗处理。

FDA更新来那度胺发生新恶性肿瘤风险的安全性信息

　　来那度胺可与地塞米松联合用于已经接受过其他治疗的多发性骨髓瘤，也可用于治疗某些类型的骨髓增生异常综合征。
2012年5月7日，美国食品与药品监督管理局（FDA）发布信息，称接受来那度胺治疗的新诊断的多发性骨髓瘤患者发生第二原发恶性肿瘤（新的肿瘤类型）的风险增高。在来那度胺得到批准后进行的临床试验结果显示，与安慰剂相比，经来那度胺治疗的新诊断多发性骨髓瘤患者发生第二原发恶性肿瘤的风险增高。上述试验结果提示，此类患者发生急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征以及霍奇金淋巴瘤的风险增高尤其明显。
在三项前瞻性、随机试验中，新诊断多发性骨髓瘤患者被随机分为两组，在接受初始化疗或化疗联合血液肝细胞移植治疗后分别给予来那度胺或安慰剂。研究结果提示，来那度胺组的824例患者中有65例发生第二原发恶性肿瘤，安慰剂组的665例患者中仅有19例发生第二原发恶性肿瘤（发生率分别为7.9%和2.8%；p<0.001），来那度胺组新发恶性肿瘤的风险几乎为安慰剂组的3倍。第二原发恶性肿瘤包括急性骨髓性白血病（AML）、骨髓异常增生综合征（MDS）和B细胞恶性肿瘤。来那度胺组和安慰剂组中分别发生30例（3.6%）第二原发血液科恶性疾病（22例MDS/AML，5例霍奇金淋巴瘤，3例急性B型淋巴细胞白血病）和2例（0.3%）AML。自开始来那度胺治疗至诊断出第二原发恶性肿瘤的中位时间为2年。基于目前的数据，接受来那度胺治疗患者和未接受来那度胺治疗患者的非黑色素瘤皮肤癌或实体肿瘤发生率无差异。
在两项多中心、双盲、安慰剂对照、平行组试验的研究中，复发或难治性多发性骨髓瘤患者被随机分为两组，分别使用来那度胺联合高剂量地塞米松或单纯地塞米松治疗。结果显示，来那度胺/地塞米松组和安慰剂/地塞米松组患者第二原发恶性肿瘤发生率分别为每100患者年3.98例和1.38例。来那度胺/地塞米松组第二原发恶性肿瘤发生率较高的主要原因为该组中非黑色素瘤皮肤癌的发生率较高，来那度胺/地塞米松组和安慰剂／地塞米松组分别为每100患者年2.4例和0.91例。雷利米得/地塞米松组患者接受研究治疗的时间较安慰剂／地塞米松组更长（分别为467患者年和218.7患者年）。经校正研究观察时间的差异后，发现两组的侵袭性非黑色素瘤皮肤癌发生率无显著差异，分别为每100患者年1.71例和0.91例。
上述安全性信息已增加到来那度胺药品说明书的警示与使用注意事项部分。为使患者了解这一风险，患者用药指导也进行了相应更新。医务人员在对患者处方来那度胺时，应综合考虑这类药物的获益和发生第二原发恶性肿瘤的风险，并对患者进行风险监测。

FDA发布关于阿奇霉素与心源性死亡风险的声明

　　美国食品与药品监督管理局（FDA）于2012年5月17日发表声明，称已获知发表于2012年5月17日的《新英格兰医学杂志》的一项研究，该研究中比较了接受阿奇霉素、阿莫西林、环丙沙星、左氧氟沙星和不接受抗生素药物治疗患者的心源性死亡风险。该研究表明，与接受阿莫西林、环丙沙星或不接受任何药物治疗的患者相比，接受5日疗程阿奇霉素治疗的患者心源性死亡和全因死亡风险小幅升高，与左氧氟沙星引起的心源性死亡风险相似。FDA正在对这项研究的结果进行评估，并将及时公布新的相关信息。
阿奇霉素属于大环内酯类抗生素。该研究是一项队列研究，目的是监测与药物的短期心脏作用相关的死亡风险的增加。该队列研究中包含接受阿奇霉素（347,795 次处方）治疗的患者、倾向性评分匹配的未接受抗生素治疗的人群（1,391,180个对照间期）以及接受阿莫西林（1,348,672次处方）、环丙沙星（264,626次处方）或左氧氟沙星（193,906次处方）治疗的患者。
在为期5天的治疗期间，与未接受抗生素治疗者相比，接受阿奇霉素治疗患者心源性死亡（风险率为2.88；95%可信区间[CI] 1.79~4.63；P<0.001）和全因死亡风险增高（风险率为1.85；95% CI为1.25~ 2.75；P=0.002）。在治疗期间，接受阿莫西林治疗患者的死亡风险无增高。与阿莫西林相比，阿奇霉素与心源性死亡（风险率为为2.49；95% CI为1.38~ 4.50；P=0.002）和全因死亡风险增高相关（风险率为2.02；95% CI为1.24~ 3.30；P=0.005），估计每100万疗程增加47例心源性死亡。对于基线心血管疾病风险处于最高十分位数的患者，估计每100万疗程增加245例心源性死亡。阿奇霉素相关心源性死亡风险显著高于环丙沙星，但与左氧氟沙星无显著性差异。
该研究得出结论认为，在为期5天的阿奇霉素治疗期间，心源性死亡风险有小幅绝对增加，尤其是在心血管疾病高危患者中风险增高最为显著。值得关注的是，在发表的这项研究中，阿奇霉素是评估的唯一的大环内酯类抗生素；该研究中未涉及其他大环内酯类抗生素药物如克拉霉素和红霉素对心源性死亡的潜在影响。
FDA建议在获得医务人员认可之前，正在接受阿奇霉素治疗的患者不可擅自停药。医务人员在处方或给予抗生素类药物治疗时，应了解患者有无发生QT间期延长和心律失常的潜在风险
阿奇霉素具有一定的心血管影响，尤其是与QT间期延长相关。QT间期延长相关可能导致尖端扭转型室速(TdP)，这是一种致死性心律异常。FDA于2012年3月修改了Zmax（阿奇霉素缓释口服混悬剂）药品说明书的警告和注意事项部分，增加了关于QT间期延长风险的信息，这种事件的发生率较低。克拉霉素和红霉素的药品说明书警示部分中也包含了关于QT间期延长的信息。FDA正在更新其他大环内酯类抗生素药物说明书中的风险信息。

加拿大发布贝利木单抗的超敏反应和输液反应的安全性信息

　　2012年5月3日，葛兰素史克公司经过与加拿大卫生部门协商，发布了致医生信，通告了与贝利木单抗（BENLYSTA）治疗相关的超敏反应和输液反应的新的重要的安全性信息。贝利木单抗用于罹患活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮(SLE)且正在接受标准疗法的成人患者的治疗。此外，还适用于降低成人活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（SLE）患者的疾病活动性。
近期，葛兰素史克在全球范围内收到一些关于贝利木单抗的严重急性超敏反应的上市后病例报告。在之前的临床试验中，多数事件发生于输注过程中或完成输注后的极短时间内，但近期收到的一些报告中，事件的发生较之延迟。报告在输注后数小时发生急性症状（即在用药当天的晚上）。1例有多种药物过敏病史的患者在第二次输注贝利木单抗后发生呼吸困难、呼吸窘迫、低氧血症和血管性水肿，并最终死亡。可疑症状开始于停止贝利单抗输注后约4小时。
在回顾了上市后报告之后，葛兰素史克公司更新了贝利木单抗的产品说明书，增加了相关的新的安全性信息。相关信息在其他国家的产品说明书中也进行了相似的更新。相关的新的安全性信息包括：
·使用贝利木单抗可能会导致输液和超敏反应，这些反应可能是严重、甚至致命的。
·有多种药物过敏或明确超敏反应病史的患者可能风险更高。
·在使用贝利木单抗后，医务人员应在使用期间和使用后适当时间内对患者进行监测，因为曾观察到急性超敏反应的延迟发作。
·应将潜在风险告知患者。
医务人员应告知接受贝利木单抗治疗的患者超敏反应发生时的症状， 必要时及时就医。在患者发生严重反应时，必须中断贝利木单抗的使用，并给予适当治疗。同时，医务人员应注意以下事项：
·输液反应更常见于最初的两次输注过程中，在以后的输注中反应可能会减轻；
·应由具有丰富诊断和治疗系统性红斑狼疮（SLE）经验的有资质医生启动和指导贝利木单抗的治疗；
·应由经过输液治疗和过敏事件处理培训的有资质的医务人员给予贝利木单抗的治疗；
·在临床试验中，接受贝利木单抗10mg/kg和安慰剂治疗的受试者中报告重度和/或严重输液或超敏反应发生率分别为1.2%和0.6%。